肺癌EGFR-TKI治療藥物簡史:第三代克服T790M耐藥;第四代再次吹響勝利的號角

上一篇中,我們詳細介紹了治療肺癌的第一代和第二代EGFR-TKI。

肺癌EGFR-TKI治療藥物簡史:第一代拉開治療序幕,第二代克服耐藥的初步探索

第一代EGFR-TKI是可逆性的酪氨酸激酶抑制劑,EGFR基因突變陽性的肺癌患者中可獲得約10個月的中位PFS,但終歸會發生獲得性耐藥,其重要分子機制是EGFR基因20號外顯子T790M突變,這一突變促使臨床藥物研發機構尋找更有效的EGFR-TKI藥物。

第三代EGFR-TKI:真正實現克服T790M耐藥

第二代EGFR-TKI在克服T790M耐藥上的效果並不盡如人意。為此,第三代EGFR-TKI,如AZD9291(Osimeritinib,Tagrisso),CO-1686,HM61713等高度選擇性、有效對抗EGFT-TKI獲得性T790M耐藥的新一代靶向藥物橫空出世。其中AZD9291是目前唯一獲FDA批准的第三代EGFR-TKI藥物。

http://www.amsj.org/

體外研究發現,在有臨床意義的EGFR和T790M突變型NSCLC細胞株中,AZD9291具有顯著的抗擊突變型EGFR磷酸化的高效性和抑制活性。AURAI期臨床試驗中,60例EGFR-TKI基因突變陽性的患者接受了AZD9291一線治療(每日80mg組和160mg組),ORR為77%(95%CI:64%-87%),中位PFS為19.3個月,其中55%的患者在18個月中沒有進展(95%CI:41%-67%)。

值得注意的是,5例在診斷時即有T790M原發突變患者均顯示了持續緩解。AURAII期研究納入了411例EGFR T790M突變陽性的經治NSCLC患者使用80mgAZD9291進行治療,中位PFS為11個月(95%CI:9.6-12.4個月),ORR為66%(95%CI:61%-71%)。

目前正在進行的FLAURA臨床試驗是一項比較AZD9291對比第一代EGFR-TKI(吉非替尼或厄洛替尼)用於局晚期貨轉移性初治EGFR突變陽性肺癌患者的Ⅲ期臨床試驗,將進一步揭示AZD9291在EGFR突變陽性肺癌患者身上的療效。

其他第三代EGFR-TKI,如CO-1686,其I期TIGER-X臨床研究也取得良好療效,但因其劑量以及高血糖、心電圖QT間期延長被FDA拒絕提前審批上市。其他藥物如BI1482694,EGF816,ASP8273等藥物的臨床試驗正在進行中。

第四代EGFR-TKI:再一次吹響勝利的號角

第三代EGFR-TKI治療T790M突變並非讓治療一勞永逸。2015年4月,《Nature》上有專家撰文指出獲得性 C797S突變是導致AZD9291耐藥的機制之一。

通過二代基因測序技術(而不是ArmsPCR或者數字PCR)能夠將C797S和T790M的構型分為兩類:如果兩者在不同染色體上,稱為反式構型,患者可以考慮聯合使用第一代+第三代EGFT-TKI。如果在同一染色體上,則為順式構型,考慮穿插化療、抗血管生成靶向藥物以及適當的空窗期,以考慮既往耐藥的靶向藥物可以重新復敏。T790M/CC797S突變同樣在細胞系中顯示對Co-1686耐藥。

然而,目前藥物研發日新月異,2016年5月的《Nature》雜誌上再次公佈了能夠克服AZD9291耐藥的新一代靶向藥物,EAI045,在小鼠模型中所取得的成功。

早在2014年就有團隊將阿法替尼聯合西妥昔單抗治療EGFR基因突變對於第一代EGFT-TKI獲得性耐藥的患者,ORR為29%。在針對EAI045的小鼠模型中,同時也考慮到將其與西妥昔單抗合用的可能性。對於第1代EGFR-TKI T790M獲得性耐藥的患者,EAI045+西妥昔單抗有效率可高於80%。

對於AZD9291耐藥後攜帶C797S突變的患者,EAI045+西妥昔單抗有效率可達到80%(5例小鼠中有4例縮小)。其後期臨床試驗值得期待。

總之,EGFT-TKI的研發歷史就是精準醫療不斷進步的歷史。希望將來能夠出現更多更好的分子靶向藥物,為廣大腫瘤患者帶來福音。

參考文獻:

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熊 華:華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院腫瘤科副主任醫師,醫學博士,博士後。

湖北省抗癌協會青年委員會委員,湖北省腫瘤內科專業委員會委員,美國腫瘤研究協會 (American Association for Cancer Research,AACR)會員,中國抗癌協會會員。

2004畢業於華中科技大學同濟醫學院,獲腫瘤學碩士學位,碩士畢業論文獲湖北省省級優秀碩士論文獎。2009 年獲腫瘤學博士學位。2010 年 1 月-2013 年 1 月赴美國明尼蘇達大學 Hormel 癌症研究中心從事博士後研究。

專業基礎研究方向主要為:1)microRNA 參與乳腺癌轉移的分子機制;2)突變 p53 及 Ras 癌基因在肺癌靶向治療中的作用及相關機制;3)Pten 及 p53 抑癌基因失活上調無氧糖酵解關鍵激酶 HK2 的分子機制及其作為腫瘤治療靶點的研究;4)RSK2 激酶參與晚期大腸癌靶向耐藥的機制。

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