綜述:帕金森病中樞性疼痛的γ-氨基丁酸機制

摘要

疼痛帕金森病患者常見的非運動症狀,發病率高,伴疼痛的帕金森病患者不僅更容易發生焦慮、抑鬱、睡眠障礙等非運動症狀,還容易伴發運動併發症,導致帕金森病患者的生活質量下降。γ-氨基丁酸(GABA神經遞質在中樞神經系統中參與感覺通路的傳導,在帕金森病患者中也發現感覺傳導通路的GABA調節受損,可見GABA也參與帕金森病疼痛患者中樞性疼痛的發生。文中我們綜述了GABA在中樞性感覺傳導通路的作用,以及帕金森病患者相關感覺通路的GABA受損的病理解剖、動物解剖、影像學證據以及臨床應用現況。

帕金森病是中老年常見的神經系統變性疾病,常見的運動症狀包括靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態異常。除此之外,還包括一些常見的非運動症狀,主要包括感覺異常、睡眠障礙、認知障礙、精神症狀、自主症狀[1]。其中疼痛是最常見的感覺異常。根據相關文獻報道40%~60%的帕金森病患者經歷急性或慢性疼痛[2],嚴重降低患者的生活質量。關於帕金森病疼痛的分類,最早是Ford[3]依據疼痛的型別提出的分類方法,將其分為肌肉骨骼痛、神經根或神經病理性疼痛、肌張力相關疼痛、靜坐不能性疼痛、中樞性疼痛。來自英國倫敦的研究者依據疼痛性質提出了另外一種分類方法,將其分為肌肉骨骼疼痛、帕金森病相關的慢性疼痛、波動性疼痛、夜間疼痛、衣架樣疼痛、口腔頜面部疼痛、肢體遠端疼痛和腹痛[4]。該分類方法更加詳盡,可能更加適用於臨床區分。不僅如此,Chaudhuri等[5]首次提出了針對帕金森病伴疼痛的評分量表——King’s帕金森病疼痛量表,用於帕金森病患者的疼痛評分。

目前已知,基底節參與了丘腦-皮質-基底節疼痛整合環路,帕金森病基底節多巴胺減少,導致對疼痛系統的調控作用減弱,從而降低患者的疼痛閾值[6]。但是阿撲嗎啡並不能改善帕金森病患者的疼痛閾值[7]。並且臨床研究發現對不伴運動波動的帕金森病患者左旋多巴並不能改善其疼痛症狀[8]。可見除了多巴胺神經遞質外還有其他神經遞質共同參與帕金森病疼痛的形成。脊髓背角抑制性神經遞質GABA的丟失、興奮性和抑制性神經遞質調節失衡,參與促進中樞性疼痛的發生,且脊髓敏化在中樞敏化形成的重要性逐漸被證實[9,10,11]。抗癲癇藥物也通過影響帕金森病疼痛患者的GABA系統發揮鎮痛作用[12,13,14,15]。以上研究均提示GABA神經遞質參與帕金森病疼痛的調節。文中就GABA在帕金森病疼痛可能的調節機制做一綜述。

一、中樞系統感覺調控通路及中樞性疼痛

目前比較清楚的感覺調控通路主要包括:(1)脊髓上行傳導通路:脊髓丘腦束、脊髓網狀丘腦束。(2)腦幹下行抑制通路:中腦導水管周圍灰質(periaqueductal gray,PAG)-延髓頭端腹內側區(rostral ventrolateral medulla,RVM)-脊髓背角/三叉神經脊束核。(3)中腦邊緣鎮痛環路:PAG-伏核-杏仁核-PAG迴路。(4)丘腦中央下核(thalamic nucleus submedius,Sm)-腹外側眶額皮質(ventral lateral orbitofrontal cortex,VLO)-PAG通路。(5)大腦皮質下行抑制通路:皮質體感Ⅱ區(second somatosensory cortex,SⅡ)-伏核/繮核-中縫核-脊髓背角、SⅡ-運動皮質-丘腦髓板核心群、皮質體感Ⅰ區(cortical somatosensory area Ⅰ,SⅠ)-尾核-丘腦束旁核。

中樞性疼痛:中樞神經系統(脊髓和脊髓上)病變或功能失調所引起的疼痛,屬於神經病理性疼痛[16]。其中,中樞敏化在中樞性疼痛的發生至關重要[17]。中樞敏化的發生主要包括脊髓上行感覺傳導通路興奮性增高和下行感覺傳導通路抑制性降低[18]。Canavero和Bonicalzi[19]採用雙盲-安慰劑對照研究觀察丙泊酚(GABA-A型受體激動劑)對44例大腦和脊髓起源的慢性中樞性疼痛患者的療效,最終證實了藥物對自發性疼痛和異常性疼痛的有效性,強調了GABA受體在中樞性疼痛調節的重要性。中樞性疼痛也是帕金森病疼痛的一種常見型別[20]。其疼痛性質表現為帕金森病患者非神經分佈區域(面部、口腔、腹部、盆腔、生殖器)的燒灼痛、針刺感、緊縮感、刀割感、蟻走感,具有自主性的特點,患者難以忍受,嚴重降低患者的生活質量[20,21]。在帕金森病患者中,診斷標準包括疼痛症狀先於運動症狀,不明原因的腹痛、生殖器的疼痛,無法描述的口腔區域疼痛、其他原因無法解釋的疼痛[22]。在帕金森病患者中疼痛的發病率大約為4.5%~22%[23]。

二、GABA參與中樞性感覺傳導

1.GABA參與脊髓上行通路傳導:

脊髓背角淺層富含大量的GABA神經元和GABA受體,動物實驗證實神經損傷導致脊髓背角抑制神經元的減少,加重痛覺過敏,蛛網膜下腔注射GABA受體激動劑可以減弱中樞性疼痛[9,10,11]。初級傳入纖維通過啟用脊髓背角的GABA神經元和甘氨酸神經元形成的區域性抑制環路,對脊髓背角的投射神經元產生抑制作用,從而實現對感覺資訊的調控,參與疼痛傳遞的始動過程[24]。丘腦網狀核(reticular thalamic nucleus,TRN)中富有GABA能神經元,接受來自大腦皮質和丘腦的輸入並將抑制性輸出傳送至丘腦感覺中繼核[25]。在TRN中注射GABA受體拮抗劑可以誘導產生痛覺過敏[26]。丘腦腹側基底核(thalamic ventrobasal nucleus,VB)也接受TRN中GABA能神經元的投射,在慢性疼痛的大鼠模型中發現VB區域性注射GABA受體激動劑可以抑制熱痛敏行為,並且在慢性疼痛的動物模型中發現對側VB細胞外GABA含量顯著下降[27]。脊髓、丘腦VB和TRN參與脊髓丘腦束和脊髓網狀丘腦束的疼痛傳導[20],共同參與脊髓上行通路的傳導,可見脊髓、丘腦的GABA神經遞質的減少參與促進疼痛的發生。

2.GABA參與腦幹下行抑制:

PAG-RVM通路是脊髓和高位中樞對傷害性資訊傳遞和調節的中繼站,是疼痛下行抑制通路的重要結構[28]。其抗傷害作用主要由去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)能神經元(藍斑)、5-羥色胺能神經元(中縫核)共同參與,其神經元活性受GABA緊張性抑制作用,在藍斑下核、PAG、中縫核注射GABA受體拮抗劑可通過減弱GABA神經遞質的緊張性抑制作用從而增加腦幹NA、5-羥色胺遞質的釋放從而起到鎮痛作用[29,30]。可見GABA參與腦幹下行抑制的疼痛傳導,投射到腦幹的抑制性GABA能中間神經元的增加可能會抑制NA、5-羥色胺神經遞質的釋放,導致腦幹下行抑制作用的減弱。

3.GABA參與中腦邊緣鎮痛環路的作用:

動物實驗證實了杏仁核中GABA受體在情緒-動機疼痛處理中的重要作用,神經損傷會導致杏仁核中GABA神經能的改變,杏仁核內注射GABA受體激動劑可以減少其厭惡反應[31]。神經性疼痛的動物實驗證實,在側腦室和伏隔核中注射GABA時,可減少疼痛引起的放電頻率,伏隔核中疼痛興奮神經元(pain and excitatory neurons,PEN)電活動潛伏期延長,GABA受體拮抗劑可以減弱鎮痛效應,並且隨著時間推移伏隔核中GABA的濃度逐漸降低,導致疼痛閾值的下降,提示外源性GABA可能對中樞性疼痛的調節具有抑制作用[32]。可見在邊緣鎮痛通路中杏仁核、伏核的GABA濃度的減少參與促進疼痛的形成。

4.GABA在Sm-VLO-PAG通路中的作用:

Sm和VLO的投射神經元不僅接受GABA神經元的投射,也表達GABA受體[33,34]。Zhang等[35]的動物實驗證實了Sm在抗傷害性輸入的調節中起重要作用,並且Sm的這種作用由VLO介導並通過下行抑制系統發揮作用。在動物神經損傷的同側VLO或雙側PAG區域注射GABA會縮短甩尾反射潛伏期,減弱Sm的鎮痛作用,可見GABA在此疼痛調節通路也有重要作用[36]。

5.GABA在大腦感覺皮質下行抑制通路中的作用:

感覺皮質中GABA能抑制性神經傳遞的受損參與慢性疼痛的發生[37]。SⅠ對疼痛的編碼和定位很重要,在慢性疼痛模型中發現其興奮性和抑制性神經元活動均增強,區域性注射GABA受體激動劑會緩解疼痛症狀,說明大腦皮質區域性抑制通路對疼痛資訊處理的重要性[38]。在誘導疼痛的動物模型中也發現三叉神經脊束核GABA能系統下調[39],SⅠ、SⅡ可以通過啟用下行調節通路的GABA受體調節三叉神經脊束核傳遞的疼痛資訊[40]。丘腦是重要的痛覺整合中樞,丘腦的中央中核、丘腦束旁核(parafascicular nucleus,pf)與尾核都有往返的纖維聯絡[41]。其中pf是皮質下行抑制通路髓板核心群的重要結構,其中包括痛敏神經元和抑制性神經元,刺激束旁核可以興奮痛敏神經元導致疼痛,敏毀損束旁核可緩解疼痛症狀,GABA可能會抑制痛敏神經元異常放電[42],其鎮痛通路主要是通過PAG的下行通路[43]。可見在體感皮質的下行鎮痛通路中,SⅠ、SⅡ、丘腦髓板核心群區域性GABA抑制性神經遞質的減少參與促進疼痛的發生。

三、帕金森病患者感覺通路GABA受損

帕金森病患者同樣存在感覺傳導通路受損,其病理解剖發現,與疼痛相關區域包括皮質、丘腦、腦幹、脊髓都有路易小體的沉積[44]。GABA在中樞神經系統中廣泛存在,在基底節、丘腦、杏仁核、小腦中濃度較高。隨著疾病的進展,帕金森病患者除了多巴胺神經遞質的丟失外,也會出現GABA系統的調節紊亂[45]。

1.GABA系統紊亂的病理解剖:

帕金森病患者脊髓背角會出現路易小體的沉積,可能會導致GABA神經元的丟失,促進傷害性資訊的傳遞,參與疼痛的始動過程[44]。Jiménez-Jiménez等[46]應用離子層析技術發現帕金森病患者腦脊液GABA水平升高。Perry等[47]的屍檢研究發現,帕金森病患者紋狀體GABA含量升高,殼核升高更明顯。蒼白球內側核、黑質網狀部、丘腦底核的過度啟用會導致外側丘腦的過度抑制,對脊髓的下行抑制作用減弱,同時減弱對扣帶回(易化作用)的抑制作用,並且外側丘腦過度抑制導致帕金森病患者對疼痛的定位能力減弱[48]。但是,黑質紋狀體的GABA濃度升高是否導致外側丘腦的過度抑制從而參與疼痛目前仍然不清楚,需要進一步的研究證實。帕金森病患者屍檢也證實了丘腦髓板內側群中的一種與疼痛相關核團丘腦中央中核(centromedian nucleus of thalamus,CM)抑制性神經遞質的減少,可能與疼痛調節受損有關[49]。帕金森病患者丘腦中央中核-束旁核(CM-Pf)複合體(參與紋狀體的感覺反饋資訊)神經元退化。Henderson等[50]的屍檢報告顯示,束旁核中小白蛋白(GABA神經元亞型)陽性神經元減少50%,間接反映了GABA能神經元某些亞型的減少。髓板核心群感覺相關核團GABA受損可能會增加痛敏神經元異常放電,參與形成中樞敏化[42],GABA在CM-Pf複合體的疼痛資訊整合中起重要作用。Cedarbaum等[51]檢測了帕金森病患者各腦區穀氨酸脫羧酶(glutamic acid decarboxylase,GAD,一種GABA合成的限速酶)的活性,發現其在中腦腹側背蓋區(ventral tegmental area,VTA)的分佈型別發生變化,中腦VTA的啟用也可抑制持續的痛覺傳遞,參與帕金森病感覺資訊的調節[44, 52]。其鎮痛機制與VTA投射到PAG的抑制性GABA能神經纖維有關[53]。

2.GABA系統紊亂的動物實驗:

在早期的帕金森病動物模型中觀察到損傷側紋狀體中GABA神經元的含量明顯高於對側[54]。杏仁核是基底節區的一部分,富含GABA抑制性神經元,在帕金森病動物模型中發現基底外側杏仁核抑制性中間神經元GABA放電活動的變化[55]。杏仁核在情緒-動機疼痛處理中有重要作用,其GABA放電活動的改變可能導致邊緣鎮痛的下行調節通路受損。Alam等[56]在帕金森病動物模型發現SⅠ前肢區域抑制性中間神經元的放電頻率和爆發活動減少,提示GABA神經元的受損。但是其是否參與帕金森病皮質下行抑制目前還不清楚。

3.GABA系統紊亂的功能影像證據:

質子磁共振波譜成像技術顯示帕金森病患者中腦橋、中腦黑質、豆狀核、殼核GABA濃度增高,其中腦橋GABA升高更加明顯,腦橋中GABA的增加導致NA/5-羥色胺傳入到黑質緻密部(substantia nigra pars compacta,SNc)神經元的興奮性流入減少,從而降低傳入到紋狀體多巴胺神經元的活性[57,58]。SNc對新紋狀體的調節減弱,導致基底節神經元活動亢進[59],從而使外側丘腦過度抑制。臨床上還發現晚期帕金森病患者會出現NA能末端功能喪失、中縫核的5-羥色胺1A受體結合的減少[60,61],腦橋GABA濃度增高可能會抑制NA能神經元和5-羥色胺能神經元的活性,導致腦幹下行抑制通路的減弱。

四、GABA類似物在帕金森病疼痛的臨床應用

GABA類似物加巴噴丁和普瑞巴林被美國批准用於治療神經性疼痛,在周圍神經痛、神經根性的腰背部疼痛以及中樞性疼痛等方面應用廣泛[62,63,64],在伴有神經病理性疼痛的帕金森病患者中也有部分療效,目前尚缺乏多中心、前瞻性、大規模的隨機對照藥物研究,主要是個案報道。

1.在灼口綜合徵(burning mouth syndrome,BMS)中的應用:

是指在沒有任何口腔黏膜損傷下的一種慢性疼痛,疼痛部位通常為舌頭、前齶、嘴脣和口腔黏膜,患者通常將其描述為口腔灼熱、刺痛、觸電、麻木感,每天疼痛時間超過2 h,持續3個月[65,66]。在排除繼發性因素外,現普遍將其歸為神經痛的一種,黑質多巴胺系統參與BMS的發生,帕金森病患者更容易患BMS[21, 67,68,69]。Ukai等[15]報道了1例老年女性帕金森病患者,出現了肢體和口腔持續的疼痛和麻木(像電擊樣疼痛),提示中樞神經性疼痛,且疼痛持續時間長達數小時,給予低劑量的普瑞巴林25 mg/d治療2周後疼痛程度得到顯著緩解,隨訪沒有發現不良反應。White等[14]報道了這樣1個典型病例,1名67歲的老年女性伴有BMS和纖維肌痛,疼痛強度評分10分,先後給予去甲替林、維生素、鹽酸舍曲林無效甚至出現了腹瀉,後改用加巴噴丁(900 mg/d)後口腔燒灼痛和纖維肌痛得到明顯的改善,疼痛強度評分從10分下降到2分,改善效果明顯,追蹤隨訪未發現其不良反應。López-D′alessandro和Escovich[12]進行了一項隨機、雙盲、臨床對照研究,對120例BMS患者進行了藥物療效評估。將患者平均分為以下4組:α-硫辛酸600 mg(每天1次)組、加巴噴丁300 mg(每天1次)組、α-硫辛酸600 mg(每天1次)+加巴噴丁300 mg(每天1次)聯合組、對照組,分析表明,α-硫辛酸和加巴噴丁單藥治療對BMS的療效好,聯合用藥對於BMS的療效優於單藥治療。抗癲癇藥在帕金森病伴BMS的臨床應用目前比較稀缺,可能還需要大規模、多中心、前瞻性研究來證明其在帕金森病伴BMS中的有效性。

2.在帕金森病伴肢體疼痛的臨床應用:

除了在BMS中的治療外,Abe等[13]也報道了這樣1個病例:1例帕金森病患者在病程中逐漸出現視幻覺伴左側腹股溝、左下肢的疼痛,性質為難以忍受的蠕蟲爬行感,使用塞來昔布、多巴胺能藥物控制疼痛、喹硫平控制幻覺後未見效果,後試用了加巴噴丁600 mg(每天2次)後疼痛和視幻覺的症狀消失,隨訪觀察未發現不良反應。

五、結論與展望

綜上所述,GABA抑制性神經遞質在中樞性感覺傳導通路具有重要作用,目前的研究發現,帕金森病患者脊髓上行傳導通路、下行鎮痛通路中都有GABA系統調節的紊亂。可見GABA不僅參與帕金森病其他非運動症狀,例如睡眠、焦慮、抑鬱[70,71],還參與帕金森病患者中樞性疼痛的調節。疼痛導致帕金森病患者的生活質量下降,目前尚缺乏有效改善疼痛的方法。對不同性質帕金森病患者的疼痛特徵和可能的病理生理機制進行探討,有助於我們理解帕金森病疼痛患者的優化治療。對於帕金森病患者肌肉骨骼痛、神經根痛、肌張力相關疼痛,由於其疼痛部位比較固定,並且往往是以症狀波動相關的肌肉骨骼痛為主,可以使用多巴胺能藥物、非甾體抗炎藥物、鴉片類鎮痛藥物或者物理療法[3]。對於帕金森病患者不明原因的神經病理性疼痛以及一些混合性疼痛,可以使用抗癲癇藥物治療[72]。中樞系統中某些與疼痛相關的區域如脊髓、體感皮質、丘腦、邊緣系統GABA遞質減少會促進疼痛的發生,然而某些與疼痛相關的區域如腦幹GABA遞質釋放的增多或者投射到腦幹的抑制性GABA神經纖維增加可能會促進疼痛的發生。GABA神經遞質在帕金森病中樞性感覺通路的具體調節機制目前仍然不清楚,可能需要提供更多帕金森病疼痛的病理解剖、功能影像、動物實驗、臨床試驗來證實其在帕金森病中樞性疼痛的重要性。

參考文獻略

文章來源:中華神經科雜誌, 2018,51(11) : 918-923

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